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肿瘤为啥如此难治疗？其中一大关键在于它们会形成抑制免疫力的“微环境”，让诸如“癌症免疫疗法”这样的强力疗法失效。今日，来自圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）的迟洪波课题组在《自然》杂志上刊发最新研究，找到了肿瘤微环境产生的一个关键。这有望成为一个新的突破口，指导未来的抗癌新药研发。

在介绍这项研究前，我们先来了解下肿瘤微环境是怎么回事。为了生存，肿瘤会无所不用其极。比如它们会利用一种叫做“调节性T细胞”（regulatory T cells）的免疫细胞，用它们做挡箭牌。这种调节性T细胞能抑制免疫系统的功能，使得肿瘤逃脱免疫系统的攻击。尴尬的是，我们还不能彻底废除这些细胞的功能。要不然，肿瘤是被杀死了，身体其他的健康组织和器官也会遭到免疫系统的误伤，引起自身免疫疾病。

有没有什么方法可以只关闭肿瘤附近的调节性T细胞，而不影响身体的其它部位呢？为了回答这个问题，迟洪波课题组设计了一个巧妙的实验。他们将黑色素瘤细胞引入小鼠体内，然后观察肿瘤附近的调节性T细胞，以及身体其它组织的调节性T细胞，其基因表达有哪些不一样，以此找到专属肿瘤的弱点。

▲这项研究的第一作者Seon Ah Lim博士和通讯作者迟洪波教授（图片来源：参考资料[2]；Credit：St. Jude Children's Research Hospital）

令人欣喜的是，研究人员们果然找到了一个调节肿瘤微环境的主要“开关”——SREBP蛋白。这是一类转录因子，能控制下游的基因通路。而在肿瘤内找到的调节性T细胞里，SREBP蛋白的活性有所上升。这不仅发生在黑色素瘤里，也存在于乳腺癌和头颈癌模型中。有趣的是，在自身免疫疾病的动物模型里，研究人员们就没有观察到SREBP蛋白相应的通路，再次证明它具有肿瘤特异性。

而如果利用遗传学的方法，在肿瘤附近的调节性T细胞里抑制SREBP通路，就能在小鼠的黑色素瘤和结肠腺癌模型里快速清除肿瘤细胞，且减缓肿瘤的生长。相反，身体其它部位的调节性T细胞的活性则不受影响。也就是说，研究人员们找到了一种专门针对肿瘤，消除它们免疫抑制性微环境的方法，而不用太担心对身体造成的自身免疫疾病。

在论文中，研究人员们还进一步阐明了这个发现背后的机制。原来SREBP通路能协助产生抑制性的受体信号：一方面，它所指导的脂类合成能促进调节性T细胞的成熟；另一方面，这些调节性T细胞的PD-1基因的表达又会增强，进一步产生免疫抑制性。也正是因为这些机理，本研究有望进一步释放目前抗PD-1免疫疗法的潜力，使它们取得更好的治疗效果。

▲调节性T细胞在肿瘤微环境中的主要通路（图片来源：参考资料[3]）

“我们的研究结果令人激动，因为我们找到了一个肿瘤用来独立调控调节性T细胞的代谢通路，”本研究的通讯作者迟洪波教授点评道，“因此我们相信这有潜力抑制肿瘤内调节性T细胞的激活，在不触发自身免疫毒性的情况下，释放有效的抗肿瘤免疫反应。”

题图来源：123RF

参考资料：

[2] Discovery offers potential for stripping tumors of T cell protection, Retrieved February 24, 2021, from

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