卵巢癌是目前妇科肿瘤中死亡率居首位的恶性肿瘤[1]，其中90%为上皮性来源。卵巢癌发病率呈逐年递增趋势，常发生在围绝经期妇女，近年来发病趋于年轻化。卵巢位于盆腔深部，因其早期症状不明显，一般的盆腔检查较难发现，并缺乏有针对性的早期筛查手段，超过70%的患者确诊时已至晚期，出现腹胀，腹部包块等与肿瘤浸润有关的症状和体征，失去了最佳的治疗时机[2]。虽然治疗手段像手术、放疗和化疗持续完善，但5年生存率为30%左右，进而导致其高死亡率。因此，进一步探究卵巢癌的发病病因及机制，寻找早期诊断方法以及治疗策略显得极为重要。Wnt信号通路在胚胎发育过程中起着不可或缺的作用，其畸变与人类多种癌症的发生有关。Wnt信号通路在卵巢细胞的增殖、分化和恶性转化中的作用[3-4]已成为当前人们对卵巢癌研究的关注点。Wnt信号通路中的体轴抑制因子(Axis inhibitor，Axin)和T细胞因子4(T cell factor 4，TCF4)基因表达异常会导致Wnt信号通路异常激活，均与卵巢癌的发生发展有关。本文对Wnt信号通路中Axin和TCF4蛋白的结构、功能及其与卵巢癌关系的最新研究进展综述如下。

一、Wnt信号通路与肿瘤

经典Wnt信号通路也称为Wnt/β-连环蛋白，因Wnt基因编码的蛋白为Wnt蛋白，故命名为Wnt信号通路。Wnt蛋白可与细胞膜的受体相结合，启动细胞内信号传导途径，传导生长刺激信号，激活细胞内信号通路调节靶基因的表达，对细胞的增殖、分化、迁移、极性化和凋亡起到重要作用[5]。经典Wnt信号通路的主要成分包括多种蛋白质如：Wnt分泌蛋白、跨膜受体卷曲蛋白、β-连环蛋白(β-catenin)、糖原激酶3β(GSK-3β)、大肠腺瘤性息肉蛋白(APC)、Axin支架蛋白、T-细胞因子(TCF)和酪蛋白激发酶1等[6]。当Wnt信号分子与细胞膜上特异性受体Frizzled 蛋白结合后,激活Wnt信号通路，抑制APC、GSK-3β、Axin、β-catenin组成的复合物激酶的活性，引起β-catenin在细胞内的累积，降解受阻，从而转移到细胞核内与核转录因子TCF/LEF结合，促进特定靶基因的激活并表达,导致细胞异常增殖和迁移,从而参与肿瘤的发生[7]。

二、Axin和TCF4的结构

Axin又称轴蛋白，Axin是从小鼠突变株中克隆得到的基因[8]，其作为Wnt信号转导通路的抑制因子而被人们所认识，而Wnt/β-catenin通路的异常启动与卵巢癌的发生有密切关系[9]。Axin普遍表达于不同的组织，Axin基因[10]定位于人类染色体第16条染色体的长臂上(16q13-3)，其编码区由10个外显子组成，编码含862个氨基酸残基的蛋白质。Axin是经典Wnt信号通路的关键组成部分，它含有与Wnt信号途径中许多成员相互结合的功能区域，如:APC的结合区域、酪蛋白激酶(CKI)的结合区域、糖原合成激酶(GSK)-3β的结合区域、β-catenin的结合区域等。在调节Wnt信号中起着双重作用[11]：一方面Axin作为一个具有多结构域的支架蛋白可以形成β-连环蛋白破坏复合体(APC-Axin-GSK-3β)，促进β-catenin降解，并对β-catenin进行有效调节，使其在正常细胞内保持一个非常低的浓度，以此抑制Wnt信号转导；另一方面，Axin与LRP5/6相互作用并促进GSK3向质膜募集以促进LRP5/6磷酸化和Wnt信号传导[11]。如果没有Axin的作用，GSK-3β无法对β-catenin发挥磷酸化作用。不仅如此，除了调节GSK-3β对β-catenin的磷酸化作用外，Axin还可调节GSK-3β对其他底物的作用。最近研究[12]表明Axin作为一种架构蛋白，在调节神经元的分化、轴突形成过程中的基因表达和细胞骨架调控中起重要作用。

对TCF4基因结构的研究[13]表明该基因位于染色体10q25.3，有17个外显子。它所编码的蛋白质具有三个主要功能区域：外显子1-3编码TCF4的β-catenin结合结构域，外显子10-12编码TCF4的DNA结合结构域，即高迁移率组分；第17外显子具有羧基端结合蛋白结构域。经典转录物所翻译产生的TCF4蛋白由619个氨基酸组成，包含一些重要的功能区域，而其mRNA差异剪接体[13]所产生蛋白质则具有不同形式的功能区域,使得TCF4因信号刺激的不同可分别表现为转录激活或转录抑制的作用，但具体机制仍需实验进一步证实。TCF4的功能研究发现[13]：调节转录时仅单一的TCF4蛋白是不能发挥起作用的，它需结合许多辅助的蛋白来补充必要的功能域，进而调节靶基因。因而与之相互结合的蛋白很多，包括β-catenin、GSK、C-末端结合蛋白(ctBP)等。

三、Axin、TCF4与肿瘤的发生

Axin是Wnt通路的抑制因子之一，与这条通路的多个分子发生作用，这些分子包括APC、GSK-3β、β-catenin、Dishevelled蛋白(DVL)等，并主要通过调节β-catenin的磷酸化状态来实现它作为Wnt通路抑制因子的角色。在经典的Wnt/β-catenin信号途径中，当无Wnt信号时，胞浆中的β-catenin与胞膜E-钙粘蛋白、APC、Axin等结合而被糖原合成GSK -3β磷酸化，然后进一步被泛素化而被降解。而当Axin基因异常，引起Axin蛋白表达受抑制或者下调，导致β-catenin降解被阻断而在胞浆累积并进入核内，进入核内的β-catenin与TCF家族蛋白结合,增强下游基因如c-myc癌基因(c-myc)、凋亡抑制基因(Survivin)和周期素-D1(cyclin-Dl)等的转录，促进细胞的增殖，抑制细胞的凋亡等。Wnt通路的异常激活，可引起肿瘤细胞无限增殖，新生血管形成，肿瘤发生侵袭和转移[14]。林明政等[15]通过对人胃癌细胞株和人永生化胃黏膜上皮细胞株GES-1的研究，发现胃癌细胞中TCF4的表达明显高于对照组GES-1细胞。胃癌细胞中高表达TCF4，对胃癌细胞的增殖起促进作用，对胃癌细胞的衰老和凋亡起抑制作用。张勇等[16]研究表明在正常肺泡上皮和支气管上皮中，TCF4不表达；在肺癌组织中细胞质内，TCF4为阳性表达，部分病例伴有核阳性表达，在95例肺癌组织标本中,结果显示TCF4的阳性表达率随着临床分期升高而明显增加。

文章来源：《肿瘤药学》 网址: http://www.zlyxzz.cn/qikandaodu/2021/0126/615.html