DDX3是DEAD（D-E-A-D：ASP-Glu-Ala-Asp）-box解旋酶家族的成员，是一种从酵母到人的多种器官中均有发现的依赖ATP的RNA解旋酶[1]。DDX3有DDX3X（DBX）和DDX3Y（DBY）两种同系物，分别位于X染色体和Y染色体上[2]。DDX3X广泛表达于多种组织，而DDX3Y的表达仅限于雄性生殖染色体中，可能与雄性生殖有关[3]。DDX3参与RNA的多种代谢，例如转录、翻译、RNA剪接、RNA运输和RNA降解。最近研究发现，DDX3在基因表达调控、细胞周期调控、细胞凋亡以及抗病毒过程中均发挥作用。鉴于DDX3能够调控多种细胞通路，因此研究DDX3的调控机制对于了解细胞行使功能和发挥抗病毒反应至关重要。

1 DDX3 调控基因表达

1.1 DDX3参与基因启动子转录的调控DDX3已被证实能够调控多种基因的表达。一方面，DDX3对干扰素（interferon，IFN）β启动子和p21waf1/cip1启动子起正调节作用[4]；另一方面，DDX3对E钙黏蛋白启动子起负调节作用。染色体免疫沉淀实验证实DDX3与IFN-β和E钙黏蛋白启动子互作，说明DDX3能够直接调控两者的表达。

1.2 DDX3有助于RNA的核输出DDX3穿梭在细胞质和细胞核之间，与两种核运输的穿梭蛋白互作，即含有核输出信号（nuclear export signal，NES）的蛋白受体CRM1和作为mRNA输出的重要受体tip相关蛋白（tip-associated protein，TAP）[5]。DDX3可与CRM1互作并介导Ⅰ型人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus typeⅠ，HIV-Ⅰ）Rev依赖的病毒mRNA核输出；干扰TAP会导致DDX3的核聚集，说明DDX3伴随信使核糖核蛋白（mRNP）通过TAP介导的通路从细胞核运输到细胞质[5]。

1.3 DDX3对调控翻译具有重要作用DDX3结合翻译起始因子eIF4E、eIF4a、eIF4G、eIF2a、eIF3和poly（A）结合蛋白（poly（A）-binding protein，PABP）等，促进5"端非翻译区（5" untranslated region，UTR）mRNA的翻译[5]。有报道显示DDX3的主要功能是通过与eIF3互作促进蛋白翻译，DDX3与eIF3和40s核糖体互作有利于功能性80s核糖体的组装[6-7]。酵母DDX3的同系物Ded1也能通过翻译起始因子eIF4F-mRNA复合物调控蛋白翻译。除了这些正调控机制之外，DDX3还能与Ago2互作，Ago2是一种干扰RNA通路的重要因子，可以切割目标mRNA；在应激条件下，DDX3存在于细胞质的应激颗粒中，通过稳定未激活翻译复合物中的eIF4E来阻止其与eIF4G互作从而抑制“加帽”依赖的翻译，表明DDX3可作为一种翻译抑制剂[8]；有研究证明：干扰DDX3对翻译没有显著的影响，因此DDX3对mRNA翻译非必需。这些结果说明DDX3可通过多种方式调控蛋白质的翻译[9]。

2 DDX3 调控细胞周期、细胞凋亡和肿瘤发生

DDX3调控细胞周期、细胞凋亡和肿瘤发生。研究发现，温度敏感型DDX3突变的仓鼠细胞系tsET24或者敲除DDX3的细胞，从G1到S细胞周期均被阻止[10]。这是由于一方面DDX3在细胞周期过程中通过调控翻译增强cycling E1的功能；另一方面，DDX3还能够通过抑制cyclin D1以及细胞生长来调节细胞周期[11]。在鼠早期胚胎中，DDX3也调控细胞的生存和细胞周期[12]。此外，DDX3与DDX5直接互作并且共定位于细胞质，这种共定位发生在细胞周期的G2/M期，说明了DDX3的定位和功能依赖细胞周期调控。

现已证明DDX3可引发乳腺癌，存在于香烟中中的二羟环氧苯并芘（benzo[a]pyrene diolepoxide，BPDE）可激活DDX3，促进乳腺上皮细胞的生长、增殖和肿瘤转变。与此发现吻合的是，DDX3的过表达可以诱导上皮间叶样转化并在软琼脂中形成菌落，显示DDX3移动性和迁徙性的增强，DDX3被招募到E钙黏蛋白启动子并且抑制E钙黏蛋白的表达，可引起细胞迁移和代谢功能增强[13]。DDX3可能通过促进转录因子Snail表达水平升高导致癌症的发生[14]，Snail可抑制细胞吸附蛋白的表达，致使不同类型癌症细胞迁徙性和代谢性增加。最近研究结果表明：DDX3在胆囊癌中的过表达与肿瘤的尺寸以及肿瘤、淋巴结和转移肿瘤（tumor, node and metastasis，TNM）的高表达、侵袭、淋巴结的转移有很大的关系，说明DDX3是胆囊癌的代谢和愈后不良的标志[15]。组织缺氧是实体瘤的主要特征，其很大程度上影响细胞和肿瘤组织的呼吸和代谢功能，低氧适应性基因的表达主要由去氧诱导因子（hypoxia inducible factors，HIFs）调控。DDX3在乳腺癌细胞中异常的表达使肿瘤侵袭由微弱表型扩散至强烈表型，HIF-1结合到DDX3启动子上可增强DDX3的表达，说明DDX3也是一种去氧诱导因子。

与以上结果截然相反的是：有报道证实DDX3是一种肿瘤抑制因子[16]，能够抑制许多细胞系克隆的形成，并下调cyclin D1和上调p21waf1/cip1启动子活性[11]。在肝癌细胞中，DDX3的表达明显受到抑制[11]DDX3的缺失可导致细胞分裂增加和凋亡减少。非活性状态p53能够诱导DDX3缺失，通过MDM2/Slug/E-cadherin通路促使肿瘤的恶化，最终导致非小细胞肺癌病人病情加重[17]。

文章来源：《肿瘤药学》 网址: http://www.zlyxzz.cn/qikandaodu/2020/1016/538.html