衣康酸是一种有机不饱和二羧基酸，是线粒体三羧酸(TCA)循环产生的重要代谢产物。1836年，瑞士化学家Samuel Baup首次在柠檬酸蒸馏产品中发现了衣康酸。1840年，衣康酸首次经化学合成途径由顺乌头酸脱羧反应获得。一直以来，衣康酸因其亚甲基中的双键特征在聚合物合成方面有着广泛的应用[1]。目前，衣康酸的生产主要是通过微生物合成途径实现的，可以生产衣康酸的微生物主要包括丝状真菌、酵母、担子真菌、细菌等[2]。同时，我国是世界上最大的衣康酸生产国[3]。

直到2011年，在哺乳动物免疫细胞中才首次发现了衣康酸的生物合成[4]。2013年，哺乳动物衣康酸的生物合成途径才首次被揭示出来。在巨噬细胞中，衣康酸是在免疫响应基因1(immune-responsive gene 1,IRG1)编码的免疫响应基因1蛋白(immune-responsive gene 1 protein,IRG1)催化下，TCA循环中间产物顺乌头酸经脱羧反应获得[5]。生成的衣康酸具有抑制磷酸果糖激酶2(PFK2)和琥珀酸脱氢酶(SDH)活性的功能。自此，衣康酸的生物学功能逐渐被揭示出来，并引起了研究人员的广泛兴趣。因此，本文主要就最新发现的衣康酸的生物学功能进行综述。

1 衣康酸的抗菌功能

衣康酸是通过抑制细菌异柠檬酸裂解酶(ICL)活性发挥抗菌作用的。ICL是乙醛酸循环中的关键酶，且乙醛酸循环不存在于动物体内，但却是细菌生存的关键[6-7]。当处于慢性感染状态时，细菌营养代谢发生明显改变，即优先利用脂肪酸β-氧化产生的碳源[7]。同时，细菌糖酵解效应降低，乙醛酸循环效应提升，以维持TCA循环和通过糖异生途径吸收碳源[8]。某些病原菌(如肺结核分枝杆菌、肠道沙门氏菌)在动物体内存活的关键正是由于ICL的作用，而且ICL只存在于原核生物、低等真核生物和植物中，因此ICL是研发抗菌药物的一个理想靶点[9]。

此外，ICL具有甲基异柠檬酸裂解酶(MCL)活性[10]。MCL是细菌解毒宿主巨噬细胞胆固醇脂肪酸β-氧化产生的丙酰辅酶A(CoA)的关键酶[11]，衣康酸抑制ICL活性能够对细菌产生额外的毒性效应，提高抗菌效果。另外，Michelucci等[5]研究表明，衣康酸与丙酸连用，具有协同抑菌活性。衣康酸的种属靶向性和毒性增强效应使其在生物医药等领域具有非常广阔的应用前景，同时，衣康酸是哺乳动物细胞自身生成的，具有无残留、无污染等特点，在食品、饲料等领域也具有巨大的应用潜力。然而，衣康酸与其他有机酸之间是否具有协同或拮抗效应值得进一步研究。

2 衣康酸是新的抗肿瘤靶点

与正常机体细胞相比，肿瘤细胞消耗大量的葡萄糖，释放糖酵解代谢产物，具有较高的糖酵解速率[12]。肿瘤细胞与T细胞竞争葡萄糖等养分，而且其代谢产物(如乳酸)，参与巨噬细胞极化作用，提升血管内皮生长因子含量和精氨酸酶活性，促使机体巨噬细胞向肿瘤细胞方向转变[13-14]。这种极化作用通过改变葡萄糖代谢的关键信号，促使细胞发生代谢重组。激活的巨噬细胞一般是通过蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/低氧诱导因子-1α(HIF-1α)途径提升糖酵解途径，但是相对地，肿瘤细胞往往是通过氧化磷酸化(OXPHOS)途径改变细胞代谢[15]。因此，关键细胞代谢产物对肿瘤细胞的形成和发育具有重要的作用。Weiss等[15]研究表明，患肿瘤小鼠的巨噬细胞中衣康酸水平显著提升，在肿瘤形成过程中起着重要的作用，同时利用慢病毒短发夹RNA(shRNA)技术阻止肿瘤细胞衣康酸的生成，结果证实衣康酸是通过OXPHOS途径产生的活性氧(ROS)促进肿瘤生长，同时伴随着ROS激活肿瘤细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。因此，以衣康酸和ROS为靶点的细胞代谢基础的抗肿瘤治疗手段具有广泛的应用前景。

3 衣康酸的抗炎症功能

衣康酸是机体内源免疫系统重要的效应器分子。机体受到应激时，免疫细胞(如巨噬细胞)会合成并分泌衣康酸。合成的衣康酸通过抑制促炎症细胞因子的产生发挥抗炎症作用，保护细胞抵抗过氧化氢(H2O2)的氧化发挥抗氧化功能[16-20]。体内试验结果表明，衣康酸还能够减轻败血症等疾病的症状[18-19]。

最近研究表明，衣康酸是通过激活细胞核因子E2相关因子2(Nrf2)发挥抗炎症功能的[18]。Nrf2是细胞应对氧化和亲电子应激时的调控细胞保护反应的主要转录因子。在正常条件下，Kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)与胞质中的Nrf2结合，通过蛋白酶体系统促进Nrf2蛋白降解。一旦受到氧化和亲电子应激，KEAP1蛋白的半胱氨酸(Cys)残基发生改变，促使Nrf2转入到细胞核中，启动多种氧化还原和脱毒基因转录。衣康酸能够对KEAP1中Cys残基进行烷基化，阻止KEAP1与Nrf2之间的相互作用，从而促使Nrf2转入到细胞核中。衣康酸减少了脂多糖(LPS)刺激的巨噬细胞促炎症因子和反应ROS的生成，发挥抗炎症作用，提高败血症小鼠的早期存活率[18]。

文章来源：《肿瘤药学》 网址: http://www.zlyxzz.cn/qikandaodu/2020/1016/537.html